Penemuan obat adalah proses penemuan obat baru dalam bidang kedokteran, bioteknologi, dan farmakologi. Obat-obatan secara historis ditemukan dengan mengidentifikasi bahan aktif dari pengobatan tradisional atau melalui penemuan yang tidak disengaja, seperti penisilin. Baru-baru ini, dalam proses yang dikenal sebagai farmakologi klasik, perpustakaan kimia dari molekul kecil sintetik, produk, atau ekstrak alami diperiksa dalam sel utuh atau seluruh organisme untuk mengidentifikasi zat yang memiliki manfaat medis yang diinginkan. Pengurutan genom manusia memungkinkan kloning dan sintesis protein murni dalam jumlah besar dengan cepat. Sekarang sudah menjadi praktik umum untuk menggunakan penyaringan throughput tinggi dari perpustakaan senyawa besar terhadap target biologis terisolasi yang dianggap dapat mengubah penyakit dalam proses yang disebut sebagai kebalikan farmakologi. Hasilnya ini kemudian diuji di dalam sel dan kemudian pada hewan untuk mengetahui kemanjurannya.
Penemuan obat modern mencakup pengenalan hasil skrining, identifikasi kimia obat, dan pengoptimalan hasil tersebut untuk meningkatkan afinitas, selektivitas (untuk mengurangi potensi efek samping), kemanjuran/potensi, stabilitas metabolik (untuk meningkatkan waktu paruh), dan ketersediaan hayati obat oral. Pengembangan obat dapat dimulai setelah senyawa yang memenuhi semua persyaratan ini ditemukan. Uji klinis dikembangkan setelah terbukti berhasil.
Akibatnya, penemuan obat kontemporer biasanya memerlukan investasi besar dari perusahaan industri farmasi dan pemerintah nasional, yang masing-masing memberikan hibah dan pinjaman. Penemuan obat masih merupakan "proses yang mahal, sulit, dan tidak efisien" dengan tingkat penemuan terapi baru yang rendah, meskipun ada kemajuan dalam teknologi dan pemahaman sistem biologis. Pada tahun 2010, setiap entitas molekuler baru membutuhkan sekitar US$1,8 miliar untuk penelitian dan pengembangan. Pada abad ke-21, pemerintah dan lembaga filantropi memberikan dana untuk penelitian penemuan dasar, sedangkan pengembangan tahap akhir didanai oleh perusahaan farmasi atau pemodal ventura. Obat harus melalui proses persetujuan obat baru, yang dikenal sebagai Aplikasi Obat Baru di Amerika Serikat, sebelum dapat dipasarkan.
Sejarah
Para ilmuwan sampai pada gagasan bahwa bahan kimia yang berbeda diperlukan untuk aktivitas biologis suatu obat karena mereka percaya bahwa dampak obat pada tubuh manusia dimediasi oleh interaksi spesifik molekul obat dengan makromolekul biologis, paling sering protein atau asam nukleat. Akibatnya, bahan kimia murni digunakan sebagai obat standar dibandingkan ekstrak tumbuhan mentah, sehingga mengantarkan era farmakologi modern. Digitalis lanata adalah sumber digoksin, stimulan jantung, dan morfin, bahan aktif dalam opium, adalah dua contoh molekul farmakologis yang diekstraksi dari sediaan kasar. Beberapa senyawa alami yang telah dipisahkan dari sumber biologis juga disintesis berkat kimia organik.
Secara historis, bahan diuji aktivitas biologisnya tanpa memahami target biologisnya, apakah bahan tersebut merupakan senyawa olahan atau ekstrak kasar. Targetnya tidak ditentukan sampai setelah identifikasi bahan kimia aktif. Metode ini disebut dengan penemuan obat fenotipik, farmakologi maju, atau farmakologi klasik.
Untuk menghindari penyaringan massal bahan kimia yang disimpan, molekul kecil kemudian diproduksi untuk secara selektif menargetkan rute fisiologis/patologis yang diketahui. Prestasi besar dihasilkan dari hal ini, antara lain penelitian tentang metabolisme purin yang dilakukan oleh Gertrude Elion dan George H. Hitchings, penelitian tentang beta blocker dan simetidin oleh James Black, dan penemuan statin oleh Akira Endo. Sir David Jack dari Allen dan Hanbury's, kemudian Glaxo, adalah pendukung lain strategi pembuatan analog kimia dari zat aktif yang diketahui. Dia bertanggung jawab atas penemuan steroid inhalasi pertama untuk asma, agonis beta2-adrenergik selektif pertama untuk asma, ranitidin sebagai pengganti simetidin, dan pengembangan triptan.
Bekerja terutama dengan kelompok yang terdiri dari kurang dari lima puluh orang yang menggunakan analog purin, Gertrude Elion memberikan kontribusi yang signifikan terhadap pengembangan antivirus pertama, imunosupresan pertama (azathioprine) yang memungkinkan transplantasi organ manusia, obat pertama yang menginduksi remisi pada leukemia masa kanak-kanak. , terapi antikanker yang penting, anti malaria, antibakteri, dan pengobatan asam urat.
Kemampuan untuk menguji perpustakaan bahan kimia yang luas terhadap target tertentu yang diyakini terkait dengan penyakit tertentu dimungkinkan melalui kloning protein manusia. Farmakologi terbalik adalah metode yang paling sering digunakan saat ini. Komputasi kuantum dan teknologi qubit mulai digunakan pada tahun 2020-an untuk mempercepat proses pengembangan obat.
Screening dan pengujian
Skrining throughput tinggi (HTS) adalah prosedur umum yang digunakan untuk menemukan obat baru terhadap target terpilih untuk penyakit tertentu. Di HTS, perpustakaan kimia yang luas disaring untuk potensi modifikasi target. Misalnya, senyawa akan disaring untuk melihat apakah senyawa tersebut dapat menghambat atau menstimulasi target GPCR baru (mengacu pada antagonis dan agonis); jika targetnya adalah protein kinase, senyawa akan diperiksa untuk menentukan apakah senyawa tersebut dapat menghambat kinase tersebut.
Tujuannya adalah menemukan molekul yang hanya akan mengganggu target yang dipilih dan bukan target lain yang terkait. Oleh karena itu, penggunaan HTS yang lain adalah untuk menunjukkan seberapa selektif senyawa tersebut terhadap target yang dipilih. Penyaringan silang adalah proses melakukan pemeriksaan tambahan untuk melihat apakah "hit" terhadap target yang dipilih akan bertentangan dengan target terkait lainnya. Skrining silang sangat membantu karena meningkatkan kemungkinan bahwa suatu bahan kimia dapat menyebabkan toksisitas di luar target dalam lingkungan klinis ketika bahan kimia tersebut mengenai target yang lebih tidak terkait.
Siklus skrining awal ini sepertinya tidak akan menghasilkan kandidat pengobatan yang sempurna. Skrining terhadap senyawa yang kecil kemungkinannya untuk dikembangkan menjadi obat adalah salah satu langkah pertama. Misalnya saja, senyawa-senyawa yang termasuk dalam hampir setiap pengujian dan dikategorikan sebagai "senyawa interferensi pan-assay" oleh ahli kimia obat akan dihilangkan pada tahap ini, jika senyawa tersebut belum dikeluarkan dari perpustakaan kimia.
Disadur dari: