Pendahuluan: Menyelami Paradigma Baru dalam Pengembangan Farmasi
Dalam dekade terakhir, sektor farmasi telah mengalami transisi metodologis yang signifikan, didorong oleh inisiatif Quality by Design (QbD) dari badan regulasi global seperti FDA dan EMA. Disertasi karya Gabriele Bano dari Universitas Padova menawarkan kontribusi mendalam terhadap tantangan inti dari pendekatan QbD: yaitu bagaimana mengidentifikasi, memelihara, dan mengadaptasi design space (DS) secara ilmiah dan sistematis.
Bano tidak hanya menyusun kerangka teoretis yang kaya dan integratif, tetapi juga menghadirkan pendekatan berbasis model yang dirancang untuk merespons dinamika proses manufaktur farmasi secara real time. Melalui serangkaian studi simulasi dan eksperimental, ia menempatkan argumentasi ilmiahnya dalam ranah kepraktisan industri, dengan kontribusi yang memperkuat keterhubungan antara teknik model matematis dan jaminan mutu proses produksi farmasi.
Konsep Inti: Design Space dalam Perspektif QbD
Apa itu Design Space?
Dalam konteks QbD, design space merujuk pada kombinasi multidimensional atribut material dan parameter proses yang secara kolektif menjamin mutu produk akhir. Menurut Bano, validasi DS memberikan fleksibilitas operasional tanpa memerlukan persetujuan ulang dari otoritas regulasi—sebuah nilai tambah yang signifikan dalam industri farmasi yang sangat teregulasi.
Transformasi Paradigma: Dari Empiris ke Berbasis Model
Bano menggarisbawahi bahwa pendekatan tradisional berbasis trial-and-error tidak lagi relevan. Alih-alih, ia mengusulkan pemanfaatan kombinasi antara model berbasis prinsip pertama (first-principles models) dan pendekatan statistik laten (latent variable modeling) dalam menstrukturkan ruang desain farmasi.
Struktur Penelitian: Empat Pilar Pendekatan Inovatif
1. Penentuan Design Space dengan Pemodelan Gabungan
Bano mengembangkan kerangka yang menggabungkan surrogate-based feasibility analysis dan latent variable modeling. Strategi ini memampukan identifikasi ruang parameter yang menjamin kelulusan spesifikasi mutu produk, dengan memperhitungkan keterbatasan data eksperimen dan kompleksitas sistem dinamis.
Poin Kunci:
-
Pemanfaatan Partial Least Squares (PLS) sebagai alat inversi model.
-
Representasi grafis DS yang dapat diinterpretasikan dalam ruang dimensi rendah.
2. Penanganan Ketidakpastian dalam Model
Dalam konteks proses farmasi, ketidakpastian dapat berasal dari variabilitas bahan baku maupun sensor pengukuran. Melalui propagasi ketidakpastian (uncertainty back-propagation), Bano menyoroti pentingnya kuantisasi risiko kegagalan mutu produk sebagai bagian dari identifikasi DS.
Interpretasi Teoretis:
-
Pendekatan Bayesian digunakan untuk menyusun probabilitas keberhasilan mutu di seluruh domain proses.
-
Ini merepresentasikan lompatan penting dari pendekatan deterministik menuju paradigma probabilistik.
3. Pemeliharaan DS secara Online di Lingkungan Produksi
Melalui integrasi dynamic state estimator dan adaptive model calibration, Bano menawarkan metode untuk memperbarui DS secara real-time seiring perubahan kondisi operasi pabrik.
Makna Konseptual:
-
DS tidak dilihat sebagai entitas statis, melainkan sebagai peta dinamis yang perlu dikalibrasi ulang secara kontinu.
-
Pendekatan ini mencerminkan adaptasi QbD ke dalam kerangka Industry 4.0, di mana data real-time menjadi tulang punggung pengambilan keputusan proses.
4. Perancangan Eksperimen Model-Driven
Untuk mendukung kalibrasi model, Bano mengembangkan metodologi optimal design of experiments (DoE) berbasis Fisher information matrix. Tujuannya adalah untuk memaksimalkan akurasi estimasi parameter dengan jumlah eksperimen seminimal mungkin.
Hasil Empiris: Simulasi dan Validasi
Disertasi ini menyajikan hasil numerik dari simulasi pada berbagai proses granulasi—high-shear wet granulation, dry granulation, dan roll compaction. Salah satu hasil menarik adalah bahwa variasi parameter proses (misalnya kecepatan impeller, kadar pelarut) berdampak nonlinier terhadap critical quality attributes (CQA) produk akhir.
Sorotan Angka:
-
Dalam simulasi DS menggunakan PLS inversion, rata-rata probabilitas mutu produk yang memenuhi target berada di atas 90% pada kondisi optimal.
-
Penggunaan model Bayesian menghasilkan batas kepercayaan terhadap DS sebesar 95%, meningkatkan keyakinan terhadap keputusan operasional.
Refleksi Konseptual atas Teori dan Pendekatan
Kekuatan Konseptual
Bano berhasil menyinergikan berbagai paradigma modeling: deterministic, probabilistic, dan data-driven dalam satu kerangka integratif. Teori yang digunakan tidak hanya kuat secara matematis, tetapi juga memiliki akar aplikatif yang jelas.
Teori Sentral yang Diaplikasikan:
-
Latent variable modeling untuk reduksi dimensi.
-
Bayesian inference untuk pengelolaan ketidakpastian.
-
Model predictive monitoring untuk penyesuaian waktu nyata.
Kritik terhadap Metodologi
Meski metodologi yang dikembangkan memiliki nilai inovatif tinggi, terdapat beberapa hal yang bisa dikritisi:
-
Ketergantungan pada Model Surrogate
Meski mempercepat perhitungan, pendekatan ini bisa mengaburkan keakuratan interpretasi fisik jika tidak dikalibrasi dengan cermat. -
Asumsi Model dalam Keadaan Ideal
Dalam beberapa simulasi, diasumsikan bahwa distribusi kesalahan dan variabilitas bersifat Gaussian, padahal pada kenyataannya bisa jauh lebih kompleks. -
Skalabilitas Praktis
Walau studi dilakukan pada skala laboratorium dan simulasi, belum seluruh pendekatan diuji dalam konteks commercial scale-up, yang memiliki tantangan tambahan seperti gangguan eksogen dan variasi batch-to-batch.
Kontribusi Ilmiah: Terobosan dalam Rekayasa Proses Farmasi
Nilai Tambah Utama:
-
Menyediakan toolbox konseptual dan numerik untuk mendesain proses farmasi secara ilmiah.
-
Membantu mempercepat adopsi pendekatan QbD di tingkat industri.
-
Mempromosikan paradigma produksi farmasi berbasis prediktif, bukan reaktif.
Implikasi Ilmiah dan Potensi Lanjutan
Disertasi ini tidak hanya relevan untuk lingkup farmasi, tetapi juga dapat menjadi rujukan dalam pengembangan produk kimia lainnya yang tunduk pada regulasi mutu tinggi. Potensinya dalam process digital twin, sistem real-time quality assurance, serta integrasi dengan kecerdasan buatan sangat besar.
Ke depan, metode Bano bisa diperluas ke dalam pengembangan sistem kendali otomatis berbasis model (model predictive control) serta diintegrasikan dalam rantai pasok farmasi untuk pengambilan keputusan berbasis risiko secara holistik.
Kesimpulan
Gabriele Bano, melalui disertasinya, telah menawarkan paradigma baru dalam pengembangan dan pemeliharaan ruang desain farmasi berbasis QbD. Dengan menggabungkan pendekatan matematis tingkat lanjut dan wawasan praktis dari industri, ia membangun jembatan konseptual yang solid antara teori dan praktik.
Dengan menempatkan ketidakpastian, dinamika proses, dan optimalisasi eksperimen sebagai pilar utama, karya ini layak diapresiasi sebagai salah satu kontribusi paling strategis dalam era modernisasi manufaktur farmasi.
📘 Link resmi publikasi terkait:
-
https://doi.org/10.1016/j.compchemeng.2018.01.027
-
https://doi.org/10.1002/aic.16103